Continuous flow Aza-Michael reaction for preparing the fast-acting synthetic opioid drug Remifentanil

Abstract Remifentanil is a modern fentanyl analogue with ultrashort-action granted by an esterase-labile methyl propanoate chain. Here, we present the development of a continuous flow methodology for the key N-alkylation step of remifentanil preparation in a biphasic, "slug-flow" regime. We screened parameters under microwave-assisted reactions, translated conditions to flow settings, and obtained remifentanil under 15-min residence time in a 1-mL microreactor, with a space-time yield of 89 mg/mL·h and 94% yield.

Planejamento, síntese e avaliação biológica de candidatos a fármacos: busca de inibidores epigenéticos da Sirtuína 2 Sir2 / Design, synthesis and biological evaluation of drug candidates: search for Sirtuin 2 (Sir 2) epigenetic inhibitors

As doenças negligenciadas são causadas por agentes infecciosos e parasitários, como vírus, bactérias, protozoários e helmintos. Essas doenças são prevalentes em populações de baixa renda que vivem em países em desenvolvimento e são responsáveis por incapacitar e levar milhares de pessoas à morte. Este nome se dá pois, apesar de sua grande relevância médica, recebem pouca atenção dos governos e indústrias farmacêuticas. Dentre essas doenças podemos destacar a Doença de Chagas, doença infecciosa causada pelo parasita hemoflagelado Trypanosoma cruzi. Endêmica em 21 países, com 6 a 7 milhões de pessoas infectadas resultando em 7500 mortes por ano. A quimioterapia disponível contra essa parasitose é baseada em apenas dois medicamentos, o benznidazol e o nifurtimox, ativos principalmente na fase aguda da doença e com efeitos adversos graves que comprometem a adesão ao tratamento e, além disso, apesar dos enormes esforços na pesquisa de novos agentes antichagásicos em nível nacional e internacional, na maioria realizada academicamente, ainda não foram encontradas alternativas terapêuticas para a doença, persistindo, assim, a necessidade de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos. O início de um planejamento de um novo fármaco se dá pela definição de um alvo bioquímico a ser utilizado na busca de moléculas que possam exercer a função de inibidores ou moduladores, conforme a atividade biológica desejada. Neste sentido, as sirtuínas 2 (Sir2) são enzimas que se mostraram essenciais para o crescimento in vitro do T. cruzi em suas formas amastigota e epimastigota. No caso de tripanossomatídeos, em geral, a superexpressão de Sir2 está relacionada à sobrevivência de formas amastigotas. Assim, essas evidências indicam que a Sir2 de tripanosomatídeos tem grande potencial como alvo biológico na busca e desenvolvimento de novos fármacos antichagásicos. O objetivo principal deste projeto foi identificar moléculas que apresentaram atividade inibitória para a sirtuína 2 de T. cruzi por meio da utilização da estratégia de Planejamento de Fármacos Baseada no Ligante - Ligand Based Drug Design (LBDD) e o desenvolvimento de análogos dos inibidores da Sir2. A modificação molecular está entre algumas das técnicas tradicionais usadas no desenvolvimento racional de um fármaco, e é usada principalmente no desenvolvimento de análogos, e busca melhorar as propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas de um protótipo, obter propriedades de interação semelhantes ao alvo e, em alguns casos, revelar uma atividade biológica. Com este intuito, análogos do sirtinol e da salermida foram sintetizados e uma nova rota sintética utilizando o microrreator em fluxo contínuo foi desenvolvida e apresentou rendimento superior quando comparado à síntese em bancada. A partir desta metodologia foram obtidos 20 compostos. Os ensaios in vitro contra formas amastigotas do T. cruzi indicaram que 8 compostos inibiram a atividade parasitária em mais de 50%, na dose de 10 µM, sendo que alguns destes apresentaram maior inibição parasitária quando comparados ao benznidazol, o fármaco de referência e único disponível no Brasil. Com estes resultados preliminares, novos ensaios estão sendo realizados para identificar potência e mecanismo de ação destes candidatos a agentes tripanomicidas

Neglected diseases are caused by infectious and parasitic agents such as viruses, bacteria, protozoa and helminths. These diseases are prevalent in low-income populations living in developing countries and are responsible for disabling and killing thousands of people. They get this name because, despite their great medical relevance, they end up receiving little attention from governments and pharmaceutical industries. Among these diseases, we can highlight Chagas disease, an infectious endemic disease caused by the hemoflagellate parasite Trypanosoma cruzi. This disease is endemic in 21 countries, with 6 to 7 million people infected resulting in 7,500 deaths per year. Chemotherapy is based on just two drugs, benznidazole and nifurtimox, which are mainly active in the acute phase of the disease. These drugs have adverse effects that compromise adherence, even more, considering that they are not effective from the point of view of the chronic phase of the disease. Despite the enormous efforts in researching new anti-chagasic agents at the national and international level, and mostly carried out academically, therapeutic alternatives for the disease have not yet been found, thus, the need for the discovery and development of new drugs persists. Sirtuins 2 (Sir2) are enzymes that have been shown to be essential for the in vitro growth of T. cruzi in its amastigote and epimastigote forms. In the case of trypanosomatids in general, Sir2 overexpression is related to the survival of amastigote forms. Sir2 inhibitors, such as sirtinol, have shown efficacy in leishmanicides. Thus, these evidences indicate that Sir2 from trypanosomatids can be considered as a biological target in the search and development of new anti-chagasic drugs. The beginning of a new drug planning study is the definition of a biochemical target to be used in the search for molecules that can play the role of inhibitors or modulators, according to the desired biological activity. The main objective of this project was to identify molecules that presented inhibitory activity to sirtuin 2 of T. cruzi using the Ligand Based Drug Design (LBDD) strategy of planning and the development of analogues of Sir2 inhibitors. Molecular modification is a traditional technique used in the rational development of a drug, as well as the use of natural products, combinatorial chemistry, high-throughput screening (HTS), among others. Mainly used in the development of analogues, molecular modification is applied for different purposes, among them, it seeks to improve the pharmacokinetic and/or pharmacodynamic properties of a prototype, obtain target-like interaction properties and, in some cases, reveal an activity biological. For this purpose, analogues of sirtinol and salermide were synthesized and a new synthetic route using the microreactor in continuous flow was developed and presented superior yield when compared to benchtop synthesis. From this methodology, 20 compounds were obtained. in vitro assays against amastigote forms of T. cruzi indicated that 8 compounds inhibited parasitic activity by more than 50% at a dose of 10 µM, and some of these showed greater parasitic inhibition when compared to benznidazole, the reference drug, and only available in Brazil. With these preliminary results, new assays are being carried out to identify the potency and mechanism of action of these candidate trypanocidal agents

¡Bienvenido 2022! ¡La transición ha sido concretada! / Bem vindo 2022!! A Transição está concretizada! / Welcome 2022! The transition has been completed!

La Revista de Odontopediatría Latinoamericana ha pasado a adoptar la tendencia de las publicaciones científicas y, a partir de este momento, es de flujo continuo. Es así como todas las ediciones del año en curso permanecerán abiertas (In progress). El logro de este sueño solo ha sido posible con la ayuda de todos los colegas, colaboradores, autores y revisores quienes, sin escatimar esfuerzos, trabajaron para concretarlo en la edición de 2022. Por lo tanto, esta edición estará compuesta por todos los trabajos aprobados y editados hasta el final del semestre, cuando el equipo editorial también publicará su archivo y editorial, procediendo al cierre de la edición.

O Latin American Journal of Paediatric Dentistry adotou a tendência das publicações científicas e, de agora em diante, está em fluxo contínuo. Assim, todas as edições do ano corrente permanecerão abertas (Em andamento). A realização deste sonho só foi possível com a ajuda de todos os colegas, colaboradores, autores e revisores que, sem poupar esforços, trabalharam para que este sonho se tornasse realidade na edição de 2022. Portanto, esta edição será composta por todos os trabalhos aprovados e editados até o final do semestre, quando a equipe editorial também publicará seu arquivo e editorial, procedendo ao encerramento da edição.

The Journal of Latin American Pediatric Dentistry has adopted the trend of scientific publications and, from now on, it is in continuous flow. Thus, all editions of the current year will remain open (In progress). The achievement of this dream has only been possible with the help of all colleagues, collaborators, authors and reviewers who, sparing no effort, worked to realize it in the 2022 edition. Therefore, this edition will be composed of all the papers approved and edited until the end of the semester, when the editorial team will also publish its archive and editorial, proceeding to the closing of the edition.

40 anos: o que a Psicologia tem produzido enquanto ciência e profissão? / 40 Years: What Has Psychology Been Producing as a Science and Profession? / 40 años: ¿Qué Ha Producido la Psicología como Ciencia y Profesión?

Resumo Este artigo, por ocasião do 40º aniversário da revista Psicologia: Ciência e Profissão, visa apresentar e discutir as mudanças políticas e sociais brasileiras que exigiram alterações na produção de conhecimento e práticas em Psicologia. A revista publica, agora na modalidade fluxo contínuo, textos originais de relevância científica e social, sob uma perspectiva crítica em relação aos processos políticos da ciência e da profissão e aos direitos humanos. Constitui-se, portanto, como periódico que abrange todas as áreas da Psicologia, que envolvem desde o desenvolvimento de conceitos até a prática profissional. Foram realizadas pesquisa, leitura e análise de 866 artigos, publicados de 2005 a 2018, e organizados em 19 categorias. A tendência das publicações permite visualizar não só diversidades nas identidades culturais e sociais, mas também apresenta o movimento da produção do conhecimento da Psicologia por meio da abertura, da expansão e da criação de formas de vida.

Abstract This article, on the occasion of the 40th anniversary of the journal Psicologia: Ciência e Profissão, aims to present and discuss the Brazilian political and social changes that demanded shifts in the production of knowledge and practices in psychology. The journal publishes, now in rolling publishing mode, original texts of scientific and social relevance, from a critical perspective regarding the political processes of science and profession and human rights. Therefore, it is constituted as a journal that covers all areas of Psychology, since it considers that these are involved with professional practice, from the development of concepts to professional practices. A survey, reading and analysis of 866 articles, published from 2005 to 2018, was carried out and organized into 19 categories. The tendency of the publications makes it possible to visualize not only the diversities in cultural and social identities but also presents the movement of the production of knowledge of psychology through the opening, expansion, and creation of ways of life.

Resumen Este artículo, para celebrar el 40º aniversario de la revista Psicologia: Ciência e Profissão, tiene por objeto presentar y debatir los cambios políticos y sociales brasileños que exigieron cambios en la producción de conocimientos y prácticas en la psicología. La revista publica, ahora en un modo de flujo continuo, textos originales de relevancia científica y social, bajo una perspectiva crítica en relación con los procesos políticos de la ciencia y la profesión y los derechos humanos. Por lo tanto, se constituye como una revista que abarca todas las áreas de la psicología, ya que considera que están involucradas desde el desarrollo de los conceptos hasta la práctica profesional. Se llevó a cabo una investigación, lectura y análisis de 866 artículos, publicados de 2005 a 2018, que se organizaron en 19 categorías. La tendencia de las publicaciones permite visualizar no sólo las diversidades en las identidades culturales y sociales, sino que también presenta el movimiento de la producción de conocimiento de la psicología a través de la apertura, expansión y creación de formas de vida.

Determinación de paraquat en orina utilizando un sistema de inyección en flujo continuo / Determination of paraquat in urine samples by flow-injection analysis

El paraguat es un herbicida que pertenece al grupo de los biperidilos. Su determinación cuantitativa en orina es muy importante para diagnosticar la supervivencia de pacientes intoxicados. Muchos centros hospitalarios utilizan pruebas semicuantitativas para la determinación de paraquat en muestras biológicas. Sin embargo, éstas suelen carecer de precisión y exactitud. Por tanto, el desarrollo de métodos alternativos simples, exactos, precisos y accesibles podría resultar muy útil en instituciones hospitalarias. Sobre la base de estas consideraciones, se propone un método de análisis por inyección en flujo y detección espectrofotométrica para la determinación cuantitativa de paraquat en muestras de orina. La determinación se basa en la formación de un producto coloreado (600 nm) posterior a la reducción de paraquat con glucosa en un medio alcalino, mediante un sistema en línea. Bajo las condiciones óptimas de operación, la ley de Beer se cumple en el intervalo 1-50 µg mL-1 de paraquat con un coeficiente de correlación >0,999. La frecuencia de análisis fue de 12 h-1 con una desviación estándar relativa del 2,8% para una solución muestra que contiene 10 µg mL-1 de paraquat (n=3). El estudio de recuperación osciló entre 97,9 y 102,1%. El método analítico fue aplicado satisfactoriamente al análisis de muestras de dos pacientes intoxicados con paraquat.

Paraguat is a herbicide beloging to the bipyridinium group.The quantitative determination of paraquat in urine of humans is very important to diagnose survival of intoxicated patients. Many hospitals use semi-quantitative tests for determining paraquat in biological samples. However, they often lack precision and accuracy. Therefore, the development of simple, precise, accurate and accessible alternative methods could be very useful in hospital institutions. Based on these considerations, a flow-injection spectrophotometric procedure is proposed for paraquat determination in urine samples. The determination is based on the formation of a coloured product (600 nm) after on-line reduction of paraquat with glucose in alkaline medium. Under optimal conditions of operation, Beer's law is obeyed in a concentration range of 1-50 µg mL-1 of paraquat with a correlation coefficient >0.999. The analytical frequency was 12 h-1 and the relative standard deviation was 2.8% for a sample solution containing 10 µg mL-1 paraquat (n=3). Recovery studies were between 97.9 and 102.1%. The analytical method was satisfactorily applied in the analyses of samples from two intoxicated patients.

Proposta de calibração de modelos hidrodinâmicos aplicados a unidades de contato utilizando uma função de distribuição de tempos de residência / A proposal of calibration of hydrodynamic models of contact units using a residence time distribution function

O desempenho de unidades de contato que operam em regime de fluxo contínuo depende, entre outros, do padrão de escoamento que se desenvolve no seu interior. Já o levantamento de dados experimentais, como a elevação da superfície d'água e do campo de velocidades, não é uma tarefa fácil. Por tais razões, o uso de modelos numéricos na obtenção de padrões de escoamento em unidades de contato tem se tornado uma boa alternativa. A falta de dados hidrodinâmicos para a calibração e verificação de modelos numéricos tem sido um dos principais fatores que vem limitando o uso mais extensivo dessa ferramenta. O presente trabalho propõe uma nova técnica de calibração de modelo numérico, baseada no ajuste de curvas de passagem obtidas pelo modelo numérico e as obtidas experimentalmente ao longo das unidades de contato. A metodologia proposta é parcialmente avaliada e os resultados indicam ser essa uma técnica bastante promissora.

The performance of continuous flow contact units relies, among other factors, on the flow pattern inside them, and that the measurement of flow patterns in this type of unit is not an easy task. For this reason, the use of numerical models to obtain flow patterns in contact units has become a good alternative. However, the lack of hydrodynamic data to calibrate the models has been one of the main factors limiting a more extensive use of numerical models for this purpose. This work proposes a new calibration technique for numerical models which is based on the best fitting of measured and simulated flow through curves throughout the unit. The proposed methodology is partially evaluated and the results indicate it to be very promising.

Altas potencias em fluxo continuo: custo e viabilidade / High potencies in continuous flux: cost and viability

Os medicamentos homeopaticos sao preparado segundo tecnica especial, composta de siluicao e agitacao (dinamizacao), que da origem as diferentes potencias homeopaticas. O preparo de altas potencias... (AU)

Biosensor de ácido úrico para determinaçäo em fluxo contínuo / Uric acid biosensor for continuous flow determination

O objetivo deste trabalho foi desenvolver um biosensor para dosagens de ácido úrico no soro humano. A uricase foi imobilizada em pasta de grafite modificada usando TCNQ como mediador e então, pressionada sobre um eletrodo de outo. A corrente elétrica produzida pela reação enzimática foi diretamente proporcional à concentração de ácido úrico presente na amostra. Este sistema demonstrou uma sensibilidade linear entre 12.5 muM a 250 muM de solução de ácido úrico. O sistema foi testado usando medições em fluxo contínuo (FIA).

The aim of this work was to develop a biosensor to determine uric acid concentration in human serum. Uricase was immobilized in modified graphite paste using TCNQ as a mediator and then packed onto a gold electrode. The current produced by the enzyme reaction was proportional to the uric acid concentration in the sample. The response of this system showed a linear sensivity between concentrations of 12.5 µM and 250 ~tM uric acid solutions. The system was tested using flow injection analysis (FIA).

Histoire des hautes dynamisations / History of the high dynamization

"De toutes les lacunes laissees par Hahnemann dans l'Organon et leguees par lui-meme aux meditions de ses disciples, la plus importante est, sans contredit, la posologie homoeopathique."Telle etait, en 1849, l'opinion de Benoit Mure, un proche de Hahnemann. En fait, s'il avait form d'une facon tres... (AU)

Uma breve historia das maquinas de dinamizar / A brief history of potentizing machines

De 1850 a 1920, coincidindo com o avanco da ciencia e tecnologia da Revolucao Industrial, alguns homeopatas tentaram construir maquinasque economizariam trabalho, pelas quais eles poderiam gerar potencias elevadas. Este artigo descreve estas invencoes, das quais temos ouvido muito, mas no geralpouco sabemos

Uma breve historia das maquinas de dinamizar / A brief history of potentizing machines

De 1850 a 1920, coincidindo com o avanco da ciencia e tecnologia da Revolucao Industrial, alguns homeopatas tentaram construir maquinasque economizariam trabalho, pelas quais eles poderiam gerar potencias elevadas. Este artigo descreve estas invencoes, das quais temos ouvido muito, mas no geralpouco sabemos

A brief history of potentizing machines

From 1850 to 1920, coinciding with the rise of the science and technology of the industrial revolution, a number of homoeopaths attempted to construct labour-saving machines by which they could create high potencies. This article describes these inventions, of which we have heard so much and yet, generally, know so little